Nesta sequência, o vilão mais amado do planeta retorna e agora Gru, Lucy, Margo, Edith e Agnes dão as boas-vindas a um novo membro da família: Gru Jr., que pretende atormentar seu pai. Enquanto se adapta com o pequeno, Gru enfrenta um novo inimigo, Maxime Le Mal, forçando sua namorada Valentina e a família a fugir do perigo.
Mary e Tom são irmãos irlandeses órfãos que chegam à cidade de Nova York em um navio transatlântico em 1886 e rapidamente se veem em uma jornada selvagem pelo país a bordo de um "Trem Órfão" transcontinental, onde conhecem um novo amigo extraordinário que mudará suas vidas para sempre.