Sartana mais uma vez está à espreita. Desta vez, trata-se de um verdadeiro caso de mistério em pleno velho oeste. Uma boa quantidade de ouro junto com 2 milhões de dólares em dinheiro desapareceu e parece estar escondido em algum lugar. E todos, incluindo o delegado, o xerife, militares e seus irmãos, esposas, amantes e amigos, verdadeiros e falsos agentes federais e até apaches. Todos estão em busca do ouro. Agora só resta a Sartana decifrar as pistas deixadas por cada um para que o maior mistério do velho oeste o transforme definitivamente na lenda que todos nós conhecemos.
Trinity é um andarilho e pistoleiro que acaba chegando à cidade na qual Bambino, seu irmão e ladrão, está disfarçado atuando como xerife local. Eles tentam passar despercebidos, mas tudo dá errado quando eles acabam se envolvendo em um conflito de terras entre um grupo de mórmons e um grande barão local, que deseja se apropriar dos territórios dos colonos.
O traficante de armas Yolaf Peterson pretende fazer uma venda para o guerrilheiro Mongo, mas o dinheiro está trancado em um cofre de banco, cuja combinação só é conhecida pelo Professor Xantos, prisioneiro dos americanos. Yolaf concorda em libertar Xantos, acompanhado pelo relutante guerrilheiro Basco, mas um antigo parceiro de negócios de Yolaf, John “Mão-de-Madeira”, tem outras ideias.
O criminoso El Topo desafia os invencíveis Quatro Mestres do Deserto pelo amor de uma mulher, e acaba vencendo. Seu nível de consciência aumenta, mas, entretanto, ele é traído pela mulher. Começando uma nova existência como homem santo, El Topo se compromete a libertar uma comunidade de excluídos.
Expulsos de seu confortável lar em Pennsylvania, James e Kate Tanner, junto com seus filhos Virgil e Andy embarcam numa jornada para a região agreste de Wyoming na década de 1890 para se tornarem fazendeiros. Logo eles ficam cara a cara com tornados, ursos, e lobos. Para completar, um pecuarista local fará de tudo para expulsá-los de volta.
Jack Crabb, de 121 anos, conta sua vida, desde sua captura pelos Cheyenne aos 10 anos, passando por sua criação, passando por viver com brancos novamente e, por fim, por estar presente na Última Resistência de Custer em Little Bighorn, com muitas aventuras, personagens interessantes, fases da vida e tragédias no meio.